Fill pòstum del llaurador Jaime Esquerdo i de Rita Zaragoza, José María venia al món a les cinc de la vesprada del dia 1 de febrer de 1842 en el número 10 de l"aleshores Plaça de la Constitució i hui 5 de la Plaça de la Generalitat. Era el huitè de huit germans.

Tanmateix, i malgrat la delicada perspectiva que el futur semblava anava a oferir-li per causa de la complicada situació econòmica en que es trobava la seua família en el moment del seu naixement, José María gaudiria d"una oportunitat que no anava a desaprofitar.

I en esta sort, l"empeny del seu oncle matern, Juan Zaragoza, un antic frare agostí i ex professor a El Escorial que després de l"exclaustració de l"ordre en 1835 figurava com beneficiat en la parròquia de l"Assumpció de La Vila, tingué molt a veure.

Així, uns anys després, després de fer-se càrrec personalment de la seua educació primària, l"enviava a València per completar els seus estudis de batxiller. Mentre tant, tot i les diverses negatives per part de José María, el seu oncle i benefactor es mantenia en l"empeny que este acceptara el seu principal desig, que s"ordrenara sacerdot. No ho aconseguiria.

I fou allí a València, on potser la casualitat o un interès ja predisposat, el portaria a sensibilitzar-se amb la realitat dels malalts mentals i a optar per estudiar medicina. En aquell moment, el seu oncle ja ha havia desistit del tot en la seua intenció que ingressara en la facultat de Teologia.

Esquerdo, que mentre estigué a València alternà els seus estudis amb el treball de copista en una notaria, hauria de presenciar un fet que el marcaria per vida. Seria a l"Hospital dels Sants Màrtirs Innocents, el centre de acollida per a dements i xiquets expòsits que va fundar el 1409 el pare Joan Gilabert Jofre, i que les circumstàncies volgueren que quedara prop de la seua residència a la capital valenciana. Allí va descobrir el tracte inhumà, càstigs corporals inclosos, que se"ls dispensava als malalts mentals. Impactat per allò presenciat, iniciava aleshores la seua croada personal en pro de capgirar la situació.

Pocs anys més tard, en 1859, complits els 17 anys, es traslladava a Madrid per prosseguir amb els estudis de medicina que acabava d"iniciar a València. Començava la fulgurant carrera de qui seria conegut pels seus col·legues com "Doctor Relámpago".